Immunonkologi
Aktivera immunsystemet mot cancer
Försök att bekämpa cancer med patientens eget immunsystem har på några år fullständigt revolutionerat hur vi tänker kring och behandlar cancer.
Till skillnad från traditionella cancerterapier, som strålning, kirurgi och cellgiftsbehandling, handlar cancerimmunterapi (immunonkologi) om att träna upp kroppens egna immunsystem att bekämpa cancer eller genom att dämpa tumörens inneboende immunsuppresiva egenskaper. Detta sker i huvudsak enligt två spår, dels genom att trigga immunsystemet mot cancer, främst via aktivering av tumörcellsdödande T-celler, (Eliceras fokus), och dels genom att ta bort tumörens dämpande aktivitet på immunsystemet.
Till skillnad från traditionella cancerterapier, som strålning, kirurgi och cellgiftsbehandling, handlar immunonkologi om att träna upp kroppens egna immunsystem att bekämpa cancer.
Det största genombrottet inom immunonkologi kommer från så kallade checkpoint-inhiberare/hämmare (CPI) som blockerar immundämpande signalering hos T-celler och därmed ger dem större spelrum att attackera cancerceller. Denna upptäckt och utveckling belönades med 2018 års Nobelpris inom Medicin. Inte nog med att en hög T-cells-infiltration är en positiv prognostisk faktor, patienter med tumörer som infiltrerats av T-celler svarar dessutom betydligt bättre då de behandlas med checkpoint-hämmare. Det är på sätt och vis logiskt eftersom CPI-behandling hjälper de tumörspecifika T-celler som redan finns genom att blockera dess broms.
Ett övergripande mål för forskningsfältet är nu att få fler patienter att svara på behandling med CPI. För att uppnå detta måste man förbättra T-cellsinfiltrationen i tumörer, dels genom att inducera ett antitumoralt T-cellssvar ånyo i de fall där tumörreaktiva T-celler helt saknas och dels genom att bryta ner barriärer i de fall där T-celler fastnat i tumörens utkant men inte lyckats ta sig in.
Elicera utvecklar två olika typer av cancerimmunterapier, onkolytiska virus och CAR T-cellsbehandlingar, som båda direkt angriper och dödar cancerceller men som också har genmodifierats på ett sådant sätt att det även inducerar och aktiverar patientens T-celler att infiltrera tumörer och angripa cancerceller.
CAR T fungerar idag bara mot blodcancer och återfallsfrekvensen är hög
CAR T-celler är en cellterapiform som framställs genom att med genmodifiering placera en syntetisk receptor på patientens T-celler (chimeric antigen receptor; CAR). Receptorn skräddarsys för att ha en hög träffsäkerhet mot ett enskilt tumörantigen – en molekyl som är synlig på ytan hos cancercellen – och hjälper T-cellen att leta upp, binda in till och döda cancercellen.
CAR T-behandlingar har gjort det möjligt att bota cancerformer som tidigare varit obotliga, men de sex behandlingar som hittills godkänts fungerar enbart på olika hematologiska cancerformer – i blodet, lymfsystemet och benmärgen. Trots att de framsteg som skett inom behandlingsområdet dör fortfarande runt 50 procent av de patienter som drabbas av de hematologiska cancerformerna.
Det har hittills inte varit möjligt att utveckla effektiva behandlingar mot solida tumörer, huvudsakligen av två anledningar:
1) Tumören utvecklar en immunhämmande mikromiljö
I takt med att tumören växer bildas en immunhämmande zon som bland annat består av trådlik bindväv och anti-inflammatoriska signalmolekyler. Denna mikromiljö utgör både ett fysiskt och biokemiskt hinder för kroppens immunceller, vilket gör att de varken når fram till cancercellerna eller kan aktivera andra delar av immunförsvaret.
2) Tumörcancercellerna uttrycker olika tumörantigen
Cancercellerna i tumören presenterar sig för immunsystemet via ett stort antal olika tumörantigen. För att skapa ett effektivt angrepp mot tumören krävs att immunförsvaret kan ansamla en stor mängd immunceller som binder in till samtliga typer av tumörantigen och dödar alla cancerceller. Denna effekt är svår att uppnå enbart med hjälp av CAR T-celler eftersom behandlingsformen bygger på att den syntetiska receptorn bara binder in till ett enskilt tumörantigen. Om inte samtliga cancerceller dödas vid behandlingen finns en risk att de överlevande cancercellerna bildar en ny, mer behandlingsresistent tumör.
Elicera Therapeutics har utvecklat iTANK (immunotherapies activated with NAP for efficient killing) – en patenterad genteknisk metod för att bredda användningsområdena för CAR T-celler. Metoden gör det möjligt att påverka mikromiljön i solida tumörer, aktivera ett kraftigt immunsvar och utveckla ett långsiktigt immunologiskt minne mot flertalet tumörmåltavlor, vilket motverkar återfall i cancersjukdom. Läs mer under Teknologi.
Onkolytiska virus är utformade att selektivt infiltrera och döda tumörceller medan de normala cellerna lämnas oskadda samtidigt som det induceras ett potent immunsvar mot cancer.
Onkolytiska virus kan alltså inducera tumörreaktiva T-celler ånyo vilket skulle förstärka effekten av behandling med CPI som inte fungerar om inte det redan finns ett pre-aktiverat immunsystem mot cancer. Onkolytiska virus har nämligen förmågan att omvandla en immunologisk "kall" tumör med få tumörspecifika T-celler till en "het" tumör med ökad infiltration av T-celler vilket har lett till att flera pågående kliniska prövningar kombinerar onkolytiska virus med CPI-behandling.
Det finns över 3000 olika typer av virus men inte alla är lämpliga att använda för onkolys(1). Det onkolytiska viruset måste vara icke-patogent samt ha en inneboende tumörspecifik dödarkapacitet eller annars kunna genmodifieras med dessa egenskaper. Per idag finns endast ett kommersiellt tillgängligt onkolytiskt virus på de två viktigaste läkemedelsmarknaderna (USA och Europa) T-VEC/Imlygic (vid behandling av melanom).
Elicera utvecklar två onkolytiska immunterapier varav ett (ELC-100/AdVince) för närvarande testas i en klinisk fas I/II-prövning, sponsrad av Uppsala Universitet, på patienter med neuroendokrina tumörer (NET) och det andra (ELC-201) innebär en ny generation onkolytiskt virus med tre kombinerade verkningsmekanismer. ELC-201 fungerar som behandling av de flesta cancerformer.
